روش تجربی توسعه دارویی به درمان های هدفمندتر برای سرطان خون مقاوم در برابر درمان اشاره می کند

روش تجربی توسعه دارویی به درمان های هدفمندتر برای سرطان خون مقاوم در برابر درمان اشاره می کند


خبر – تحقیقات جدید محققان مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل نشان می دهد که چرا برخی از داروها در آزمایشات بالینی برای درمان نوعی لوسمی میلوئید حاد (AML) اغلب شکست می خورند و راهی برای بازگرداندن اثربخشی آنها نشان می دهد.

مطالعه پیش بالینی ، که در سپتامبر در منتشر شد کشف سرطان خون، به طور بالقوه یک مانع دارویی را در توسعه درمان های مولکولی هدف برای AML برطرف می کند.

حدود یک سوم بیماران مبتلا به AML دارای جهش در ژن FLT3 هستند. ژنهای معمولی FLT3 آنزیمی تولید می کنند که به سلول های بنیادی مغز استخوان علامت می دهد که رشد کرده و دوباره پر شوند. هنگامی که جهش می یابد ، FLT3 باعث رشد سریع سلول های لوسمی می شود که منجر به میزان عود بیشتر پس از درمان و بقای کلی در کل می شود.

AML جهش یافته FLT3 نسبت به گروهی از داروها موسوم به مهارکننده های تیروزین کیناز خانواده (TKI) حساس است و آنها را به کاندیدای اصلی توسعه دارو تبدیل می کند. مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل دکتر یانگ در حال حاضر در موسسه ملی قلب ، ریه و خون موسسه ملی بهداشت است.

با این حال ، این TKI ها و دیگران اغلب شکست می خورند و بیماران عود می کنند. در یک سری آزمایشات با رده های سلولی سرطان خون و موش ها ، تیم مرکز سرطان کیمل نشان داد که گلیکوپروتئین آلفا (1) اسید انسانی (AGP) این دارو را متصل می کند و به طور م preventingثر از رسیدن آن به جهش مورد نظر FLT3 جلوگیری می کند و سرطان را از بین می برد. سلول ها.

دونالد اسمال ، MD ، Ph.D. ، مدیر بخش انکولوژی اطفال و پروفسور کایل هایدوک در زمینه سرطان در مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل و همکارانش ، رده های سلولی جهش یافته FLT3 را که در پلاسمای انسان از اهداکنندگان سالم یا شرایط آزمایشگاهی استاندارد رشد کرده بودند ، درمان کردند. با lestaurtinib ، TTT-3002 یا midostaurin دارویی که توسط سازمان غذا و دارو (FDA) تأیید شده است و FLT3 را هدف قرار می دهد-در غلظت های مختلف. پلاسما قسمت روشن خون است که حاوی پروتئین و سایر عوامل غیر سلولی است. آنها دریافتند که افزودن پلاسمای انسانی بر خلاف اجزای خونی از منابع دیگر ، توانایی TKI در مهار FLT3 را کاهش می دهد. آزمایشات بیشتر AGP انسانی را به عنوان سه دارو متصل کرده و توانایی آنها را در کشتن سلولهای لوسمی مهار کرد.

برای اثبات ارتباط بالینی یافته ها ، محققان نمونه های خون بزرگسالان تازه تشخیص داده شده با AML را جمع آوری کردند و به بررسی تأثیر پلاسمای آنها بر میدوستورین پرداختند. در صورت وجود التهاب بالا ، مانند بیماران مبتلا به لوسمی که تازه تشخیص داده شده اند ، سطح AGP افزایش می یابد. همانطور که انتظار می رفت ، این دارو قدرت سنجش پلاسمای انسانی را در این موارد از دست داد.

یانگ می گوید: “Midostaurin بسیار مشخص و قوی است و ما از زمانی که FDA استفاده از آن را در بزرگسالان با AML در سال 2017 تأیید کرده است ، حدود 10 improvement در نتایج بیمار بهبود یافته ایم ، اما ما هرگز” خانگی “را اجرا نکردیم. به دنبال این است که توسط AGP متصل شده است. “

در مجموعه ای دیگر از آزمایشات ، تیم نشان داد که این مهار پروتئین پلاسما را می توان با افزودن یک عامل که به AGP متصل می شود ، معکوس کرد. شناخته شده است که میفپریستون با میل مشابهی یا بیشتر از سه داروی مورد مطالعه به AGP متصل می شود. محققان روش FLT3 را با پروتئین پروتئینی انسان ، میدوستورین و میفپریستون انجام دادند. آنها دریافتند که میفپریستون میدوستورین متصل به AGP را جابجا کرده و فعالیت ضد FLT3 آن را بازیابی می کند. با آزمایش این مفهوم روی موش ها ، نتایج مشابهی به دست آمد.

یانگ توضیح می دهد: “ما می خواستیم میدوستورین کافی را آزاد کنیم تا دارو بتواند کار خود را انجام دهد.” “اگر به انسان AGP بدهیم و میدوستورین بعلاوه میفپریستون بدهیم ، سلولهای لوسمیک را از بین می برد. میفپریستون مانند طعمه ای عمل می کند که از اتصال میدوستورین به گلیکوپروتئین جلوگیری می کند. “

اگرچه آزمایش و اعتبارسنجی بیشتری مورد نیاز است ، محققان می گویند که میفپریستون یا سایر داروهای دارای خاصیت اتصال دهنده AGP مشابه می توانند در آزمایشات بالینی آینده درمانهای ترکیبی TKI مورد آزمایش قرار گیرند یا به عنوان “تقلب” پروتئین برای افزایش اثربخشی درمانهای مولکولی مورد آزمایش قرار گیرند. غربالگری کتابخانه دارویی جانز هاپکینز-مجموعه ای از نزدیک به 3000 دارو و ترکیبات تأیید شده توسط FDA ، که توسط نویسنده مشترک مطالعه Jun Liu ، Ph.D. ، مدیر برنامه شیمی شیمی و بیولوژی ساختاری سرطان در the Johns نگهداری می شود. مرکز سرطان هاپکینز کیمل-وعده های شگفت انگیزی درباره داروهای بیشتری ارائه کرده است که ممکن است مانند میفپریستون برای بازگرداندن فعالیت ضد FLT3 عمل کنند و ممکن است به روش های دیگر با درمان های TKI هم افزایی داشته باشند.

یانگ می گوید: “ممکن است راه هایی وجود داشته باشد که بر داروسازی بدن انسان تأثیر بگذارد تا به این داروهای قدیمی جان تازه ای ببخشد.”

Bao Nguyen ، Li Li ، Tomayasu Higashimoto ، Mark Levis و Jun Liu نیز در این تحقیق شرکت کردند.

این کار توسط کمک های موسسه ملی بهداشت R01CA090668 و P30CA006973 ، بنیاد Alex’s Lemonade Stand for Cancer Cancer ، صندوق سرطان غدد تغذیه کودکان بزرگ ، موسسه ملی انستیتوی ملی سلامت برای کمک هزینه انکولوژی کودکان (T32CA060441) ، فلوشیپ بنیاد خوش بین و Kyle پشتیبانی می شود. استاد Haydock در زمینه سرطان شناسی.

مطالعه اصلی را ببینید


این مقاله توسط ترجمه کلمه به کلمه از منبع اصلی تهیه شده است لذا طبیعی است که از نظر نگارشی مشکلاتی داشته باشد

ارسال نظر

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *